История маленького мыши Стюарта, который живёт в заботливой семье Литтлов, продолжается в этой лёгкой семейной картине, сочетающей элементы комедии, приключений и фэнтези. Если в первой части герой только привыкал к новой семье и доказывал, что он такой же её член, как и все остальные, то теперь он уже уверенно ходит в школу, строит модели самолётов и играет в местной футбольной команде.
Дэвид Айерс — парень, у которого, казалось бы, есть всё: собственный бизнес, роскошная квартира, красавица-подруга и круг друзей. Его жизнь в Нью-Йорке течёт гладко и самодовольно, пока на его пути не встаёт безжалостный рок в виде автомобильной аварии. Выжив чудом, он просыпается в больнице с изуродованным лицом и осознаёт, что прежний мир для него навсегда закрыт.