«12 раундов: Перезагрузка» — вторая часть популярной боевиковой франшизы, продолжение истории о смертельно опасных играх, которые заставляют обычного человека выходить за пределы своих возможностей. Действие разворачивается вокруг фельдшера скорой помощи Ника Малого, который раньше уже сталкивался с жестоким преступником, и теперь его прошлое возвращается, чтобы разрушить все, что он построил.
В тихом канадском городке, где жизнь кажется размеренной и предсказуемой, появляется новая студентка Шарлотта. С виду она — обычная, немного замкнутая девушка, пытающаяся влиться в студенческую среду местного колледжа. Однако за этой маской обыденности скрывается тревожная тайна: Шарлотта мучает редкая и необъяснимая болезнь крови, от которой врачи не могут поставить точный диагноз.