После трагических событий первого фильма Джон Уик пытается жить в покое, но прошлое не отпускает. Коллега по цеху, жаждущий власти, вынуждает его вернуться в подпольный мир, нарушив правило уйти навсегда. Связанный древней клятвой, Джон отправляется в Рим — город, который становится новой ареной для смертельной игры.
Действие ленты разворачивается в 2080 году, когда Луна превратилась в полноценно заселенный людьми мир с собственными районами, инфраструктурой и даже развлекательными заведениями. Главный герой — контрабандист Плуто Нэш, роль которого исполнил Эдди Мёрфи, живет в так называемой Малой Америке, одном из самых оживленных поселений спутника.