После оглушительного разрыва с Джокером Харли Квинн публично заявляет о своей независимости, взорвав химзавод, и лишается покровительства, которое делало её неприкасаемой. Теперь за ней охотятся все, кому она когда-либо навредила, от мелких бандитов до серьёзных преступных боссов. Ей приходится учиться выживать в одиночку в городе, где каждый уголок несёт угрозу.
После того как Триш разобралась с маньяком в свой день рождения и вырвалась из бесконечного цикла, казалось, что кошмар позади. Однако мир оказался хрупче, чем она думала: научный проект её друга Райана, изучавший временные аномалии, случайно создал новую петлю, причём в альтернативной реальности. Теперь убийца, переключив цель, охотится за её друзьями, и чтобы спасти их, Триш предстоит снова...