Действие разворачивается в Монстрополисе — городе, где живут существа всех форм и размеров, от пушистых зверей до слизистых обитателей канализаций. Главная корпорация города работает по простому принципу: монстры проникают в мир людей, пугают детей, а полученные от криков эмоциональные колебания преобразуются в электричество, которое питает весь город.
После событий первого фильма Фивель и его семья наконец обосновались в Нью-Йорке, но маленький мышонок не перестает мечтать о приключениях и ищет способ проявить себя. Когда он узнает, что на Диком Западе разворачивается строительство новых поселений для иммигрантов, он решает отправиться туда, чтобы найти свою силу и сделать что-то важное. Коварный кот Кэт Р.
Скрипач-недотепа Ричард Дрю попадает в фантастическую и нелепую ситуацию, которая могла бы быть ужасной, если бы не была до смешного абсурдной. Всё начинается с безобидной шутки: друг прячет всю обувь в доме, оставляя Ричарду лишь пару разноцветных ботинков. В таком виде музыкант привлекает внимание агента ЦРУ, который, пытаясь скрыть свою двойную игру, объявляет Ричарда курьером мафии.