Фильм «Харли Дэвидсон и ковбой Мальборо» — это история странного союза двух антигероев, чьи имена стали их вторыми именами. Харли (Микки Рурк) — беззаботный байкер, живущий на дороге, а Мальборо (Дон Джонсон) — циничный и практичный наемник, продающий свою жизнь по часовой ставке. Их мир рушится, когда выясняется, что бар, где они часто встречались, выкуплен мафией и скоро закроется.
Молодожены Марк и Джесси считали, что купили дом в прибрежном районе Санта-Моники — идеальное место для начала совместной жизни вдали от суеты. Они только наслаждались уединением вдвоем, пока их тихий быт не нарушил первый же гость — дальний родственник, который остался у них буквально на пару дней.
Действие фильма разворачивается в 2087 году, в мире, который превратился в выжженный вэйстлэнд после глобальной ядерной войны. Бывшие когда-то Соединенные Штаты Америки лежат в руинах, а питьевая вода из-за своей крайней скудности ценится здесь выше любого другого ресурса — за нее готовы убивать даже незнакомцев.