Действие разворачивается на фоне сурового и колоритного Дикого Запада середины XIX века. Главный герой, Томми «Белый Нож» Сторм, с ранних лет лишённый семьи, был усыновлён племенем апачи и вырос, усвоив их законы и навыки выживания. Его мир меняется, когда он узнаёт, что у него есть кровные отцы и пятеро сводных братьев, каждый из которых — яркая и эксцентричная личность.
«Дрейк и Джош» — это тёплая и смешная история о неожиданном союзе двух противоположностей, которые вынуждены стать семьёй. Дрейк Паркер — расслабленный, харизматичный и немного беззаботный мечтатель, для которого главное — рок-н-ролл, удача и Girls. Его брат Джош Николс — прямой, порядочный и невероятно эмоциональный тинейджер, для которого правила и честность — не пустые слова.