Четвертая часть эпической саги Джеймса Кэмерона возвращает нас на сказочную луну Паандора. Действие разворачивается спустя время после событий предыдущих фильмов, где семья главных героев — Джейк Салли, Нейтири и их дети — вынуждена пережить глубокую личную трагедию, связанную с потерей Нетейама. Эта скорбь становится фоном для нарастающего кризиса.
В тихом городке на Среднем Западе США, где все друг друга знают, а жизнь течёт размеренно, случается странная встреча. Трое молодых парней, отчаявшихся найти приключение, решают прогуляться с 38-летней женщиной, с которой познакомились онлайн. Их поездка на машине родителей оборачивается мелкой аварией с припаркованным автомобилем местного шерифа, что запускает цепь неотвратимых событий.
Ночная смена лос-андлесского пожарного депо — обычная рутина для телерепортёра Анжелы Видал и её оператора. Вызов в жилой дом в центре города кажется типичным, но быстро превращается в кошмар, когда они обнаруживают, что жительница квартиры заражена загадочным и агрессивным вирусом. Власти оперативно объявляют карантин, полностью изолируя здание.
Торжественный школьный бал по случаю окончания — это событие, которого с нетерпением ждет каждый выпускник. Для Донны и её друзей этот вечер должен стать началом новой жизни, ярким и беззаботным праздником, навсегда стеревшим болезненные воспоминания о прошлом. Однако старые демоны не отпускают так просто.
Звездная пара Гвен и Эдди, чьи роман на экране и за кадром уже стал частью американской поп-культуры, неожиданно расстается, оставляя киноиндустрию в панике. Их новый фильм без рекламного тура обречен на провал, поэтому продюсеры плетут хитроумный план: заставить бывших супругов на время пресс-конференции снова изображать идеальную семью.
Октябрь 1962 года. Над миром нависла смертельная угроза. Советские ракеты с ядерными боеголовками, размещённые на Кубе, могут в любой момент достичь территории США. Американский президент Джон Ф. Кеннеди и его ближайшее окружение, включая специального помощника Кеннелли, оказываются в эпицентре самого напряжённого противостояния двух сверхдержав.